药物名称：替比夫定

类 别 ：肝病新药(乙肝新药)

一般信息
替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒HBV药物。用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ATL或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。


临床试验结果
迄今为止规模最大的慢性乙肝治疗药物的全球性多中心随机双盲对照试验—GLOBE研究纳入了1367例患者,其中373例为中国患者。结果显示,替比夫定治疗慢性乙肝疗效优于拉米夫定。

GLOBE研究的主要疗效终点是一年的治疗应答，复合终点包括病毒学抑制（血清 HBV DNA 水平降至100,000 拷贝/mL）和肝脏疾病标志物改善 （ALT 恢复正常） 或乙肝病毒e抗原（HBeAg）消失。对于HBeAg阳性患者，Sebivo(替比夫定) 获得的治疗应答率在统计学上显著优于拉比夫定（75％ vs. 67％, p<0.05）, 而一年的治疗应答对于HBeAg阴性患者两种治疗相似(75 ％vs. 77 ％)。

中国的Ⅲ期临床研究覆盖了北京、上海和广州等18家医院。第1年的研究结果显示,替比夫定对中国慢性乙肝患者的疗效和安全性良好,并与GLOBE研究结果十分接近。



不良反应(副作用)
从患者用药手册中，我们了解到的替比夫定不良反应（副作用）主要有：

较严重的不良反应有：

1．肌肉疼痛、紧张或疲劳无力（可能发生于开始服用素比伏后数周到数月时）；

2．肢体麻木或冰冷，呼吸困难，恶心并呕吐，心跳加快或紊乱，头昏眼花或昏晕；

3．恶心，胃痛，低热，食欲减退，尿色变深，粘土样便，黄疸（皮肤或眼睛发黄）；

轻中度的不良反应包括：

1．流鼻涕或鼻塞，咳嗽，喉咙发炎；

2．中度发热；

3．头昏；

4．关节疼痛；

5．恶心，呕吐，腹泻；

6．睡眠障碍（失眠）；

其它不良反应，如过敏反应，包括荨麻疹、呼吸困难和面部、眼睑、舌头或者喉部水肿。

作用机制
替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物―腺苷，腺苷的细胞内半衰期为14小时。替比夫定5’-腺苷通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5’ -腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通过整和到HBV DNA中造成乙肝病毒（HBV）DNA链延长终止，从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙肝病毒（HBV）DNA第一链(EC50 value = 1.3 ± 1.6 μM)和第二链(EC50 value = 0.2 ± 0.2 μM)的合成。替比夫定5’-腺苷浓度<=100μM时不会抑制人体细胞DNA多聚酶，浓度<=10μM时未观察到明显的细胞线粒体毒性。


相关资料
临床试验数据显示，替比夫定治疗的病人中8.4%的患者发生肌酸激酶升高，而拉米夫定组只有3%。

医生有必要提醒使用此药的患者，注意检测肌酸激酶，如果发现此酶升高，要停止剧烈体育运动，注意休息。另外，建议不要与降酯药(也有升高此酶的副作用)同时服用。

治疗失败率和耐药的情况

病毒耐药率：国内1年的数据，替比夫定为5%，拉米夫定为11%；国外的数据，治疗1年的耐药率为3%，2年为21%～25%。
国外2年治疗失败的数据(包括耐药和无效的病例)：替比夫定和拉米夫定对照，e抗原阳性组为6.8%比18.8%；e抗原阴性组为0.9%比7.6%。

病毒耐药与治疗24周时的疗效密切相关，80%的耐药病人在治疗24周时HBV DNA＞103拷贝/毫升；而24周时HBV DNA检测不到的病人2%～4%的病人发生耐药。